• Tirzepatide: duo agonista
• Aprovação FDA para uso de tirzepatida em pacientes com DM2
• Tirzepatida – mecanismo de ação e formas de administração
• Ensaios clínicos SURPASS
• Estudo SURMOUNT-1 e manejo da obesidade em indivíduos com DM2

                O medicamento tirzepatide (Mounjaro) foi aprovado pelo Food and Drug Administration, FDA, órgão americano semelhante à nossa ANVISA, que regula a liberação de novos medicamentos, para melhorar o controle do açúcar no sangue em adultos com diabetes tipo 2, além de dieta e exercício.

                O diabetes tipo 2 é uma doença complexa onde há secreção prejudicada de insulina, aumento da secreção de glucagon e resistência à insulina, que é exacerbada pela obesidade. Apesar da disponibilidade de muitos medicamentos para tratar o diabetes, muitos pacientes não atingem as metas recomendadas de açúcar no sangue. Além das medidas de estilo de vida, a terapia farmacológica deve visar a maioria, se não todas, essas anomalias. Para atingir esse objetivo, a combinação de medicamentos com diferentes modos de ação é necessária pela maioria dos pacientes.

Tirzepatide: duo agonista

                Os agonistas do receptor de GLP-1, um hormônio que ajuda a regular a glicose, abordam vários desses defeitos no diabetes tipo 2. Ao aumentar a secreção de insulina em resposta à glicose e inibir a secreção de glucagon, eles estão entre os agentes mais poderosos para melhorar o controle do açucar sem induzir hipoglicemia.  Além disso, os agonistas do receptor GLP-1 estão associados à maior perda de peso, o que poderia contribuir para a redução da resistência à insulina.  Mais importante ainda, esses medicamentos provaram sua capacidade de reduzir o risco de eventos adversos cardiovasculares maiores em pacientes com diabetes tipo 2 com alto risco cardiovascular.

                Em geral, os agonistas do receptor GLP-1 são considerados cruciais nas diretrizes internacionais mais recentes para o manejo do diabetes tipo 2, especialmente em pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica ou obesidade. Fazem parte desse grupo, já disponíveis no Brasil, a liraglutida, dulaglutida, lixizenatide, exenatide e semaglutida.

                Além do GLP-1, outro hormônio tem despertado interesse crescente nos últimos anos, levando ao desenvolvimento de co-agonistas duplos do receptor GIP/GLP-1.

                Tirzepatide é um medicamento de primeira classe que ativa os receptores GLP-1 e GIP, hormônios envolvidos na regulação do açúcar no sangue, o que leva a um melhor controle do diabetes. É administrado por injeção sob a pele uma vez por semana, com a dose ajustada conforme tolerado para atingir as metas glicêmicas.

                Em média, os pacientes que receberam a dose máxima recomendada de tirzepatide (15 miligramas) tiveram uma redução do nível de hemoglobina A1c (HbA1c) (uma medida de controle de açúcar no sangue) de 1,6% a mais do que o placebo ou do que uma insulina de ação prolongada. A obesidade foi comum entre os participantes do estudo, com um IMC de 32 a 34 quilogramas/altura, e a perda média de peso com Mounjaro foi 7-10 Kg a mais do que o placebo.

                Mounjaro pode causar náuseas, vômitos, diarréia, diminuição do apetite, constipação, desconforto abdominal superior e dor abdominal. Todos esses efeitos colaterais são minimizados com o aumento gradual da dose e tendem a desaparecer com o tempo de uso.

Aprovação FDA para uso de tirzepatida em pacientes com DM2

As diretrizes internacionais recomendam a escolha da terapia anti-hiperglicêmica com base não apenas no grau de hiperglicemia, mas também na presença ou ausência de doença cardiovascular, doença renal e obesidade.

Peptídeos (1) análogos ao glucagon (GLP-1) e inibidores de SGLT2 ganharam popularidade devido à sua eficácia clínica e resultados favoráveis. Apesar desses desenvolvimentos, ainda existem necessidades não atendidas para pessoas com diabetes, e muitos pacientes não atingem as metas de glicemia recomendadas.

Nesse sentido, baseado em estudos clínicos que indicam maior eficácia no uso de tirzepatida em comparação a outros medicamentos, a FDA aprovou seu uso para o tratamento da DM2 em maio desse ano.

Tirzepatida – mecanismo de ação e formas de administração

A tirzepatida é um novo agonista duplo do receptor GIP/GLP-1 formulado como um peptídeo sintético. O peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e o polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) são hormônios envolvidos no controle da glicemia.

Ensaios pré-clínicos e ensaios clínicos de fase 1 e 2 indicam que o medicamento induz potente redução da glicose e perda de peso, com efeitos adversos comparáveis ​​aos dos agonistas GLP-1 já estabelecidos – em sua maioria gastrointestinais.

O tempo de meia vida da tirzepatida é de 5 dias, pela sua formulação que permite ligação à albumina. A administração é por via subcutânea uma vez por semana.

Ensaios clínicos SURPASS

O programa de ensaios clínicos SURPASS tem como objetivo avaliar a eficácia e segurança da tirzepatida como tratamento para melhorar o controle glicêmico em pessoas com diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Existem 9 ensaios clínicos em andamento investigando a eficácia e segurança da tirzepatida.

Os ensaios SURPASS foram concebidos para avaliar doses de tirzepatida uma vez por semana de 5 mg, 10 mg e 15 mg. Uma dose inicial de 2,5 mg foi testada semanalmente nas 4 semanas iniciais. Em seguida, o incremento de dose de 2,5 mg a cada 4 semanas até a dose de manutenção de 5 mg, 10 mg ou 15 mg. Portanto, são necessárias 4 semanas para atingir a dose de 5 mg, 12 semanas para a dose de 10 mg e 20 semanas para a dose de 15 mg.

Nos estudos de fase 1 e fase 2, foi observada uma redução dependente da dose na HbA1c (até 2,4%) e no peso corporal (até 11,3 kg) em pacientes com DM2 em uso de tirzepatida 15 mg. Ainda, a eficácia clínica da tirzepatida, quando comparada a dulaglutida, foi superior nestes ensaios.

O medicamento proposto também foi comparado à semaglutida e, embora com redução de AbA1C e peso mais evidentes, a eficácia não pode ser estabelecida com precisão, necessitando de análises subsequentes – o estudo SURPASS-2 tem esse objetivo.

Até o momento, nenhum dos estudos SURPASS foi projetado para comparar a tirzepatida com os inibidores de SGLT2. Um estudo mais aprofundado comparando as duas condutas seria útil na tomada de decisão clínica.

O SURPASS-CVOT é um grande estudo de fase 3, randomizado, duplo-cego, de desfechos cardiovasculares para a tirzepatida que avalia tanto a não inferioridade quanto a superioridade da tirzepatida em relação à dulaglutida (1,5 mg semanalmente). O objetivo final é incluir 12500 participantes com DM2 de 30 países, com idade aproximada de 40 anos, HbA1c entre 7,5% e 10,5%, IMC ≥ 25 kg/m2, e doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida.

A eficácia a longo prazo, a segurança e os resultados cardiovasculares do medicamento estão sendo investigados em outros programas de ensaios clínicos de fase 3.

Para saber mais sobre esse estudo, acesse o código NCT04184622 na plataforma ClinicalTrials, busque as informações contidas nas referências ao fim deste artigo, ou clique aqui.

Estudo SURMOUNT-1 e manejo da obesidade em indivíduos com DM2

A tirzepatida também tem sido investigada para o manejo da obesidade em indivíduos sem DM2. SURMOUNT-1, um estudo de fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, está em andamento e planeja recrutar cerca de 2500 participantes com obesidade e comorbidades, excluindo DM2 (IMC ≥ 30 kg/m2 ou ≥ 27 kg/m2 e diagnóstico prévio com pelo menos uma das seguintes: hipertensão, dislipidemia, apneia obstrutiva do sono, doença cardiovascular).

No mesmo sentido, estão sendo avaliadas as doses de 5 mg, 10 mg e 15 mg com administração semanal via subcutânea.

Os desfechos primários avaliados são a mudança no peso corporal desde a linha de base e a porcentagem de participantes que atingiram pelo menos 5% de perda de peso após 72 semanas. Outros 20 critérios secundários também são avaliados.

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